Journal d'épigénétique clinique Libre accès

Épigénétique et diagnostic du cancer

Les changements épigénétiques dans les cellules cancéreuses fournissent non seulement de nouvelles cibles pour le traitement médicamenteux, mais offrent également des perspectives uniques pour le diagnostic du cancer. Les trois principales approches pour évaluer l'état épigénétique de locus de gènes individuels consistent à (1) mesurer l'expression des gènes, (2) déterminer les modifications des histones et la composition des protéines chromatiniennes et (3) analyser l'état de méthylation de l'ADN du promoteur. L'immunoprécipitation de la chromatine a été un outil de recherche extrêmement utile pour analyser la composition et les modifications des protéines chromatiniennes.

Cependant, elle n’a pas encore suffisamment progressé pour devenir une méthode de diagnostic cliniquement utile, contrairement à la protéomique sérique par spectrométrie de masse, qui progresse rapidement dans les études de faisabilité clinique. L'analyse des puces à ADN s'est avérée être une méthode puissante pour identifier de nouvelles sous-classes de cancer et prédire les résultats cliniques ou la réponse au traitement. Cependant, l'analyse de l'expression génique n'est généralement pas considérée comme une analyse épigénétique, en partie parce que la compréhension mécaniste de la régulation génique a évolué à partir d'études sur le contrôle transcriptionnel par des facteurs de transcription, qui n'impliquent pas nécessairement un changement épigénétique mitotiquement stable, bien que les domaines de la régulation génique et de l'épigénétique soient se rapprocher.

L’intérêt majeur de l’épigénétique du cancer en tant qu’outil de diagnostic réside dans le silençage épigénétique localisé. L'utilisation d'études sur puces à ADN pour identifier les gènes non transcrits comme candidats à l'hyperméthylation des îlots CpG du promoteur a eu un succès limité, car le manque d'expression génique peut provenir d'autres causes que le silençage épigénétique. Pour l’essentiel, l’épigénétique du cancer s’est appuyée sur des mesures de l’hyperméthylation de l’ADN des îlots CpG.

Les marqueurs de méthylation de l'ADN sont utilisés dans le diagnostic du cancer, à la fois pour la classification et la détection des maladies. En tant qu'outil de classification, l'hyperméthylation des îlots CpG est généralement analysée sur des quantités suffisantes de tissu primaire tel qu'un échantillon de tumeur réséqué chirurgicalement.

Le statut de méthylation de l'ADN de promoteurs de gènes individuels peut être utilisé pour le pronostic général ou pour prédire la réponse à une thérapie particulière. De nombreux rapports décrivent une association entre l'hyperméthylation de gènes individuels et le résultat clinique global (pronostic) pour divers types de cancer. Des marqueurs individuels de méthylation ont également été associés aux métastases du cancer du sein.

En particulier, la méthylation du promoteur de la E-cadhérine (CDH1) semble être nécessaire à l'invasion et aux métastases. Il est plus difficile de démontrer de manière convaincante qu’un marqueur de méthylation de l’ADN est un prédicteur de réponse à une thérapie spécifique, et pas seulement un marqueur pronostique général du résultat clinique, indépendant de la thérapie.

L'un des meilleurs cas a été celui de l'hyperméthylation du promoteur O6-méthylguanine méthyltransférase (MGMT), qui est associé à une survie accrue chez les patients atteints de gliome traités avec des agents alkylants. Il a été démontré que les cellules de mélanome présentant une résistance acquise à la fotémustine, un composé alkylant antinéoplasique, par exposition répétée au médicament in vitro, ont réactivé le gène MGMT.