Journal américain de l'administration de médicaments et de la thérapeutique Libre accès

Abstrait

Synthèse de 2-arylméthylthio-4-benzyl-5-méthylimidazoles comme candidats médicaments anti-métastatiques par l'inhibition de la voie STAT3-SH2

Botros Y. Beshay

Les transducteurs de signaux inflammatoires intrinsèques et activateurs de transcription (STAT) sont des facteurs de transcription cytoplasmiques latents qui peuvent être activés en réponse à des signaux par des ligands extracellulaires tels que les cytokines, les facteurs de croissance et les hormones. STAT3 est bien établi comme une anomalie moléculaire critique dans les processus biologiques conduisant au développement du cancer. Sur la base du modèle pharmacophore basé sur la structure construit par poli et al [1], nous avons synthétisé des 2-arylméthylthio-4-benzyl-5-méthylimidazoles et les avons examinés pour leur activité anticancéreuse. Parmi les composés synthétisés, 2a et 2d ont montré la plus grande activité dans la suppression des cellules cancéreuses et l'induction de l'apoptose. De plus, 2a et 2d ont montré une inhibition marquée de l'activité transcriptionnelle de STAT3 par rapport aux composés de référence VS1 et Md77 avec une activité inhibitrice jusqu'à 89 et 82 % respectivement à 10 µM. Nous avons également confirmé que la phosphorylation de STAT3 a été inhibée par le traitement 2a et 2d. In vitro, les tests de cicatrisation des plaies et d'invasion transwell ont révélé que les composés 2a et 2d nouvellement synthétisés ont une forte capacité suppressive sur la migration et l'invasion des cellules cancéreuses du sein 4T1. Des études de modélisation expliquent fortement la forte puissance de 2a et 2d envers le domaine STAT3-SH2. Notamment, le mode de liaison de 2a est comparable à celui de Tyr705 phosphorylé, car il implique la même poche dans laquelle pTyr705 est inséré lorsque les deux sous-unités STAT3 sont assemblées dans le dimère. Ces résultats étonnants indiquent clairement que 2a et 2d peuvent servir de composés prometteurs comme inhibiteurs anti-métastatiques de STAT3-SH2.