Journal américain de l'administration de médicaments et de la thérapeutique Libre accès

Abstrait

Le ciblage simultané MOR/DOR comme stratégie utile pour la gestion de la douleur

Rita Turnaturi

Les analgésiques opioïdes, comme la morphine, provoquent des effets analgésiques principalement via le récepteur opioïde mu (MOR), dont l'activation détermine non seulement l'analgésie mais aussi une série d'effets secondaires indésirables. Bien qu'indispensables pour la prise en charge de la douleur aiguë sévère, les analgésiques classiques ne sont pas efficaces pour le traitement de la douleur inflammatoire et neuropathique. Les agonistes multicibles MOR/récepteur opioïde delta (DOR), montrant une activité antinociceptive synergique avec une faible induction d'effets secondaires dans les modèles précliniques, représentent une stratégie pour surmonter le défaut de traitement de la douleur chronique.

Dans ce contexte, nous avons identifié le ligand multicible MOR/DOR LP2 caractérisé par une affinité MOR (K _i = 1,08 nM) et DOR (K _i = 6,6 nM) élevée couplée à un profil agoniste contre ces récepteurs (IC ₅₀ ^MOR = 21,5 nM et IC ₅₀ ^DOR = 4,4 nM). Dans le test de flick de la queue, LP2 a produit une antinociception de longue durée inversée par la naloxone (ED ₅₀ de 0,9 mg/kg ip) (2). En nous appuyant sur ces preuves, nos efforts se sont concentrés sur la démonstration de l'utilité du profil multicible LP2 pour les états de douleur persistante. Ainsi, LP2 est évalué dans un modèle de douleur neuropathique induite par une lésion de constriction chronique (CCI) (3) et un modèle de douleur inflammatoire (test au formol) (4). De plus, les diastéréoisomères 2R et 2S de LP2 (Figure 1) ont été synthétisés afin d'étudier le rôle du stéréocentre au niveau du substituant N de l'échafaudage 6,7-benzomorphane dans l'interaction médicament-récepteur opioïde (5). Leur profil pharmacologique a été comparé entre eux et avec celui de LP2. Plus précisément, 2S-LP2 a montré un effet antinociceptif accru par rapport à LP-2, ce qui est cohérent avec le profil fonctionnel in vitro . De plus, 2S-LP2 s'est révélé être un agoniste MOR/DOR biaisé avec une sélectivité fonctionnelle pour la signalisation des protéines G et un recrutement réduit de β-arrestine 2, un profil d'efficacité dans la gestion des affections douloureuses chroniques (6).