Journal américain de l'administration de médicaments et de la thérapeutique Libre accès

Abstrait

Stabilité physique et cinétique de cristallisation des médicaments dans les dispersions solides amorphes

Gabriele Sadowski

La recherche (bio)médicale identifie constamment des médicaments pharmaceutiques à fort impact, avec un potentiel élevé pour le traitement des maladies graves de civilisation. Cependant, ces médicaments présentent souvent une très faible solubilité dans l'eau (et donc dans les milieux bio-pertinents). Comme ils ont tendance à cristalliser pendant le stockage ou après administration, ils ne peuvent pas être utilisés pour le développement des produits pharmaceutiques de la future génération. Par conséquent, environ 80 % des médicaments prometteurs actuellement en cours de développement ne sont jamais transformés en médicaments. Plusieurs approches existent pour augmenter la biodisponibilité des médicaments. La plupart d'entre elles visent à formuler le médicament dans une modification moins stable mais mieux soluble qui est destinée à être stabilisée à l'aide d'excipients, par exemple des polymères. Cependant, trouver le bon excipient pour un médicament donné est assez difficile et est aujourd'hui généralement établi par une approche « essai-erreur » assistée de techniques de criblage à haut débit coûteux. Cela entraîne des coûts énormes pour le développement de formulations avancées et, lorsqu'aucune formulation appropriée n'est trouvée, empêche même un grand nombre de médicaments très prometteurs d'être utilisés dans un médicament. Les préparations pharmaceutiques doivent généralement être stockées entre leur fabrication et leur utilisation. Il faut donc garantir que leurs propriétés ne changent pas pendant cette période. Cela est mieux assuré lorsque les préparations sont thermodynamiquement stables, c'est-à-dire lorsque les concentrations de médicament sont inférieures à la solubilité du médicament dans la préparation. Cette dernière est fortement influencée par le type de médicament et d'excipients, par la température et par l'humidité relative. Il sera démontré que l'influence de l'humidité sur la solubilité du médicament dans les ASD ainsi que sur leur stabilité cinétique peut être prédite à l'aide de modèles thermodynamiques (1-3, 5).

Cela permet de savoir si un ASD va cristalliser (déstabiliser) dans des conditions humides ou non. Cependant, l'étude de la cinétique de cristallisation est généralement réalisée par des expériences à long terme qui prennent du temps avec des études récurrentes de cristallinité, par exemple par diffraction des rayons X. Dans ce travail, il sera donc également démontré que la cinétique de cristallisation du médicament dans les ASD ne peut être déterminée que sur la base de simples mesures de sorption d'eau combinées à une modélisation thermodynamique de pointe de la solubilité du médicament dans les polymères dans des conditions humides. Cette dernière permet de prendre en compte l'influence mutuelle de la sorption d'eau et de la cristallisation du médicament dans l'ASD et donc de prédire simultanément la quantité d'eau absorbée et de médicament cristallisé. Connaître la sorption d'eau expérimentale en fonction du temps fournit ainsi directement la cristallinité de l'ASD sans avoir besoin de mesures de rayons X supplémentaires. Les dispersions solides amorphes (ASD) ont été largement utilisées dans l'industrie pharmaceutique pour améliorer la solubilité des médicaments peu solubles dans l'eau. La stabilité physique reste cependant l'un des problèmes les plus difficiles à résoudre pour le développement de la formulation. De nombreux facteurs peuvent affecter la stabilité physique via différents mécanismes, et une compréhension approfondie de ces facteurs est donc nécessaire. Une petite augmentation de la polyvinylpyrrolidone a entraîné des améliorations substantielles de la stabilité de la dispersion solide amorphe d'éfavirenz. Le nouveau modèle cinétique établi a fourni des prévisions plus précises que l'équation d'Avrami.

Les dispersions solides amorphes (ASD) sont de plus en plus utilisées pour les composés pharmaceutiques peu solubles en cours de développement. Ces systèmes sont constitués d'un principe pharmaceutique actif amorphe stabilisé par un polymère pour produire un système avec une stabilité physique et de solution améliorée. Les ASD sont généralement considérées comme un moyen d'améliorer la solubilité apparente d'un principe pharmaceutique actif. Cette revue traitera des méthodes de préparation et de caractérisation des ASD en mettant l'accent sur la compréhension et la prédiction de la stabilité. La compréhension théorique de la sursaturation et la prédiction des performances in vivo seront soulignées. De plus, un résumé des efforts de développement préclinique et clinique sera présenté pour donner au lecteur une compréhension des risques et des principaux pièges lors du développement d'une TSA. L'utilisation de dispersions solides amorphes est une stratégie intéressante pour augmenter la biodisponibilité des médicaments peu solubles en améliorant leur taux et leur degré de dissolution. Le manque de compréhension de la chimie physique et de leur comportement in vivo entrave encore une percée complète dans l'industrie pharmaceutique