Journal américain de l'administration de médicaments et de la thérapeutique Libre accès

Abstrait

Stabilité physique et cristallisation des médicaments dans une dispersion solide amorphe

Sadowski

La recherche (bio)médicale identifie constamment des médicaments à fort impact, qui présentent un potentiel élevé pour le traitement de maladies graves de civilisation. Cependant, ces médicaments présentent souvent une très faible solubilité dans l'eau (et donc dans les milieux bio-pertinents). Comme ils ont tendance à cristalliser pendant le stockage ou après administration, ils ne peuvent pas être utilisés pour le développement des produits pharmaceutiques de la future génération. Par conséquent, environ 80 % des médicaments prometteurs actuellement en cours de développement ne sont jamais transformés en médicaments. Plusieurs approches existent pour augmenter la biodisponibilité des médicaments. La plupart d'entre elles visent à formuler le médicament dans une modification moins stable mais plus soluble qui est destinée à être stabilisée à l'aide d'excipients, par exemple des polymères. Cependant, trouver le bon excipient pour un médicament donné est assez difficile et est aujourd'hui généralement établi par une approche « essai-erreur » assistée de techniques de criblage à haut débit coûteuses. Cela entraîne des coûts énormes pour le développement de formulations avancées et – lorsqu'aucune formulation appropriée n'est trouvée – empêche même un grand nombre de médicaments très prometteurs d'être utilisés dans un médicament. Les formulations pharmaceutiques devant généralement être stockées entre leur fabrication et leur utilisation, il faut en outre garantir que leurs propriétés ne changent pas pendant cette période.

This is best ensured when they are thermodynamically stable, i.e. at drug concentrations being lower than the drug solubility in the formulation. The latter is to a great extend influenced by the kind of drug and excipients, by temperature, and by relative humidity. It will be shown that the influence of humidity on the drug solubility in ASDs as well as on their kinetic stability can be predicted using thermodynamic models (1-3, 5). This provides the information whether an ASD will crystallize (destabilize) at humid conditions or not. However, the investigation of crystallization kinetics is usually performed by timeconsuming long-term experiments with recurring investigations of crystallinity, e.g. by X-ray diffraction. In this work it will therefore also be demonstrated that the kinetics of drug crystallization in ASDs can be determined only based on simple water-sorption measurements combined with a state-of-the-art thermodynamic modeling of the drug solubility in polymers at humid conditions. The latter allows accounting for the mutual influence of water sorption and drug crystallization in the ASD and thus for simultaneously predicting the amount of absorbed water and crystallized drug. Knowing the experimental water sorption as function of time thus directly provides the ASD crystallinity without the need of additional X-ray measurements. Amorphous solid dispersions (ASDs) have been widely used in the pharmaceutical industry for solubility enhancement of poorly water-soluble drugs. The physical stability, however, remainsone of the most challenging issues for the formulation development. Many factors can affect the physical stability via different mechanisms, and therefore an in-depth understanding on these factors isrequired.

Les scientifiques pharmaceutiques s'intéressent de plus en plus aux formulations de médicaments amorphes, notamment en raison de leurs taux de dissolution plus élevés. Par conséquent, la caractérisation et l'analyse approfondies de ces formulations deviennent de plus en plus importantes pour l'industrie pharmaceutique. Ici, la microscopie d'imagerie de la durée de vie de fluorescence (FLIM) a été utilisée pour surveiller la cristallisation d'un composé pharmaceutique amorphe, l'indométacine. Dans un premier temps, nous avons identifié différentes formes solides d'indométacine, amorphes et γ- et α-cristallines, sur la base de leur fluorescence résolue dans le temps. Toutes les formes d'indométacine étudiées ont montré des décroissances biexponentielles avec des durées de vie et des amplitudes de fluorescence caractéristiques. À l'aide de ces informations, la cristallisation de l'indométacine amorphe après stockage à 60 °C a été surveillée pendant 10 jours avec FLIM. La progression de la cristallisation a été détectée sous forme de changements de durée de vie à la fois dans les images FLIM et dans les courbes de décroissance de fluorescence extraites des images. Les amplitudes de la durée de vie de fluorescence ont été utilisées pour l'analyse quantitative du processus de cristallisation. Nous avons également démontré que la distribution de la fluorescence et de la durée de vie de l'échantillon changeait pendant la cristallisation et que, lorsque l'échantillon n'était pas déplacé entre les temps de mesure, la distribution de la durée de vie pouvait également être utilisée pour l'analyse de la cinétique de réaction. La recristallisation de dispersions solides amorphes peut entraîner une perte de la vitesse de dissolution et, par conséquent, réduire la biodisponibilité. Le but de ce travail est de comprendre les facteurs régissant la recristallisation des dispersions solides amorphes de médicaments et de polymères et de développer un modèle cinétique capable de prédire avec précision leur stabilité physique.

La cinétique de recristallisation a été mesurée à l'aide de la calorimétrie différentielle à balayage pour des dispersions solides d'éfavirenz-polyvinylpyrrolidone initialement amorphes stockées à température et humidité relative contrôlées. Les mesures expérimentales ont été ajustées par un nouveau modèle cinétique pour estimer la constante de vitesse de recristallisation et la géométrie microscopique de la croissance cristalline. Le nouveau modèle cinétique a été utilisé pour illustrer les facteurs déterminants de la stabilité des dispersions solides amorphes. On a constaté que la température affectait la recristallisation de l'éfavirenz de manière Arrhenius, tandis que la constante de vitesse de recristallisation augmentait linéairement avec l'humidité relative. La teneur en polymère inhibait considérablement le processus de recristallisation en augmentant l'énergie d'activation de la cristallisation et en diminuant la cristallinité à l'équilibre. Le nouveau modèle cinétique a été validé par la bonne concordance entre les ajustements du modèle et les mesures expérimentales. Une petite augmentation de la polyvinylpyrrolidone a entraîné des améliorations substantielles de la stabilité de la dispersion solide amorphe d'éfavirenz. Le nouveau modèle cinétique établi a fourni des prédictions plus précises que l'équation d'Avrami.