Gabriele Sadowski
Abstrait
La recherche (bio)médicale identifie constamment des médicaments à fort impact, qui présentent un potentiel élevé pour le traitement de maladies graves de civilisation. Cependant, ces médicaments présentent souvent une très faible solubilité dans l'eau (et donc dans les milieux bio-pertinents). Comme ils ont tendance à cristalliser pendant le stockage ou après administration, ils ne peuvent pas être utilisés pour le développement des produits pharmaceutiques de la future génération. Par conséquent, environ 80 % des médicaments prometteurs actuellement en cours de développement ne sont jamais transformés en médicaments. Plusieurs approches existent pour augmenter la biodisponibilité des médicaments. La plupart d'entre elles visent à formuler le médicament dans une modification moins stable mais plus soluble qui est destinée à être stabilisée à l'aide d'excipients, par exemple des polymères. Cependant, trouver le bon excipient pour un médicament donné est assez difficile et est aujourd'hui généralement établi par une approche « essai-erreur » assistée de techniques de criblage à haut débit coûteuses. Cela entraîne des coûts énormes pour le développement de formulations avancées et – lorsqu'aucune formulation appropriée n'est trouvée – empêche même un grand nombre de médicaments très prometteurs d'être utilisés dans un médicament. Les préparations pharmaceutiques doivent généralement être stockées entre la fabrication et l'utilisation. Il faut donc garantir que leurs propriétés ne changent pas pendant cette période. Cela est mieux assuré lorsque les préparations sont thermodynamiquement stables, c'est-à-dire lorsque les concentrations de médicament sont inférieures à la solubilité du médicament dans la préparation. Cette dernière est dans une large mesure influencée par le type de médicament et d'excipients, par la température et par l'humidité relative. Il sera démontré que l'influence de l'humidité sur la solubilité du médicament dans les ASD ainsi que sur leur stabilité cinétique peut être prédite à l'aide de modèles thermodynamiques (1-3, 5). Cela permet de savoir si un ASD cristallisera (se déstabilisera) dans des conditions humides ou non. Cependant, l'étude de la cinétique de cristallisation est généralement réalisée par des expériences à long terme qui prennent du temps, avec des études récurrentes de la cristallinité, par exemple par diffraction des rayons X. Dans ce travail, il sera également démontré que la cinétique de cristallisation du médicament dans les ASD ne peut être déterminée que sur la base de simples mesures de sorption d'eau combinées à une modélisation thermodynamique de pointe de la solubilité du médicament dans les polymères dans des conditions humides. Cette dernière permet de prendre en compte l'influence mutuelle de la sorption d'eau et de la cristallisation du médicament dans les ASD et donc de prédire simultanément la quantité d'eau absorbée et de médicament cristallisé. La connaissance de la sorption d'eau expérimentale en fonction du temps fournit ainsi directement la cristallinité des ASD sans avoir besoin de mesures supplémentaires aux rayons X. Les dispersions solides amorphes (ASD) ont été largement utilisées dans l'industrie pharmaceutique pour améliorer la solubilité des médicaments peu solubles dans l'eau. La stabilité physique reste cependant l'un des problèmes les plus difficiles pour le développement de la formulation.De nombreux facteurs peuvent affecter la stabilité physique via différents mécanismes, et par conséquent une compréhension approfondie de ces facteurs est nécessaire.
Les scientifiques pharmaceutiques s'intéressent de plus en plus aux formulations de médicaments amorphes, notamment en raison de leurs taux de dissolution plus élevés. Par conséquent, la caractérisation et l'analyse approfondies de ces formulations deviennent de plus en plus importantes pour l'industrie pharmaceutique. Ici, la microscopie d'imagerie de la durée de vie de fluorescence (FLIM) a été utilisée pour surveiller la cristallisation d'un composé pharmaceutique amorphe, l'indométacine. Dans un premier temps, nous avons identifié différentes formes solides d'indométacine, amorphes et γ- et α-cristallines, sur la base de leur fluorescence résolue dans le temps. Toutes les formes d'indométacine étudiées ont montré des décroissances biexponentielles avec des durées de vie et des amplitudes de fluorescence caractéristiques. À l'aide de ces informations, la cristallisation de l'indométacine amorphe après stockage à 60 °C a été surveillée pendant 10 jours avec FLIM. La progression de la cristallisation a été détectée sous forme de changements de durée de vie à la fois dans les images FLIM et dans les courbes de décroissance de fluorescence extraites des images. Les amplitudes de la durée de vie de fluorescence ont été utilisées pour l'analyse quantitative du processus de cristallisation. Nous avons également démontré que la distribution de la durée de vie de fluorescence de l'échantillon changeait pendant la cristallisation et que lorsque l'échantillon n'était pas déplacé entre les temps de mesure, la distribution de la durée de vie pouvait également être utilisée pour l'analyse de la cinétique de réaction. La recristallisation de dispersions solides amorphes peut entraîner une perte de la vitesse de dissolution et, par conséquent, réduire la biodisponibilité. Le but de ce travail est de comprendre les facteurs régissant la recristallisation des dispersions solides amorphes de médicament-polymère et de développer un modèle cinétique capable de prédire avec précision leur stabilité physique. La cinétique de recristallisation a été mesurée à l'aide de la calorimétrie différentielle à balayage pour des dispersions solides d'éfavirenz-polyvinylpyrrolidone initialement amorphes stockées à température et humidité relative contrôlées. Les mesures expérimentales ont été ajustées par un nouveau modèle cinétique pour estimer la constante de vitesse de recristallisation et la géométrie microscopique de la croissance cristalline. Le nouveau modèle cinétique a été utilisé pour illustrer les facteurs régissant la stabilité des dispersions solides amorphes. La température a eu un effet sur la recristallisation de l'éfavirenz à la manière d'Arrhenius, tandis que la constante de vitesse de recristallisation a augmenté de manière linéaire avec l'humidité relative. La teneur en polymère a considérablement inhibé le processus de recristallisation en augmentant l'énergie d'activation de la cristallisation et en diminuant la cristallinité à l'équilibre. Le nouveau modèle cinétique a été validé par la bonne concordance entre les ajustements du modèle et les mesures expérimentales. Une petite augmentation de la polyvinylpyrrolidone a entraîné des améliorations substantielles de la stabilité de la dispersion solide amorphe de l'éfavirenz. Le nouveau modèle cinétique établi a fourni des prédictions plus précises que l'équation d'Avrami.
Les dispersions solides amorphes (ASD) sont de plus en plus utilisées pour les composés pharmaceutiques peu solubles en cours de développement. Ces systèmes sont constitués d'un principe pharmaceutique actif amorphe stabilisé par un polymère pour produire un système avec une stabilité physique et de solution améliorée. Les ASD sont généralement considérées comme un moyen d'améliorer la solubilité apparente d'un principe pharmaceutique actif. Cette revue traitera des méthodes de préparation et de caractérisation des ASD en mettant l'accent sur la compréhension et la prédiction de la stabilité. La compréhension théorique de la sursaturation et la prédiction des performances in vivo seront soulignées. De plus, un résumé des efforts de développement préclinique et clinique sera présenté pour donner au lecteur une compréhension des risques et des principaux pièges lors du développement d'une ASD. L'utilisation de dispersions solides amorphes est une stratégie intéressante pour augmenter la biodisponibilité des médicaments peu solubles en améliorant leur taux et leur degré de dissolution. Le manque de compréhension de la chimie physique et de leur comportement in vivo entrave encore une percée complète dans l'industrie pharmaceutique.
Biographie
Gabriele Sadowski est professeur titulaire de thermodynamique à l'université technique de Dortmund. Elle est membre de l'Académie des sciences et des arts de Rhénanie-du-Nord-Westphalie et de l'Académie allemande des sciences de l'ingénieur. Elle est présidente du groupe de travail allemand Thermodynamique et représentante allemande au sein du groupe de travail européen Thermodynamique et propriétés de transport. Elle est l'auteur d'environ 200 publications scientifiques dans des revues de renom dans le domaine de l'ingénierie chimique, biochimique et pharmaceutique. L'objectif principal de ses recherches est l'étude des propriétés thermodynamiques des systèmes complexes, en particulier, mais pas uniquement, ceux contenant des molécules biologiques et pharmaceutiques. Pour modéliser la stabilité thermodynamique de ces systèmes, son groupe a développé le modèle thermodynamique PC-SAFT le plus utilisé au monde, publié en 2001. Elle a reçu de nombreux prix pour ses travaux, le plus prestigieux étant le prix Gottfried Wilhelm Leibniz de la Fondation allemande pour la science en 2011.
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