Journal américain de l'administration de médicaments et de la thérapeutique Libre accès

Abstrait

Conception, synthèse et évaluation biologique assistées par ordinateur de molécules à base de thiazole comme inhibiteurs de Bcl2

Sagarkumar Patel

Introduction : Avec l'émergence de la chimio-résistance et de nombreux types de cancer, la quête de la conception de nouvelles molécules anticancéreuses puissantes est toujours une priorité pour enrichir l'arsenal thérapeutique des chimistes médicinaux. Les protéines anti-apoptotiques Bcl-2 sont considérablement surexprimées dans plusieurs types de tumeurs et constituent des cibles de choix pour une intervention thérapeutique. En effet, une fois que les protéines Bcl-2 récalcitrantes sont inhibées, la cellule suit la voie régulière de l'apoptose, qui arrête considérablement la progression tumorale.

Méthode : Des molécules conçues virtuellement ont été soumises à un criblage in silico rigoureux (études d'amarrage et ADMET). L'intuition vérifiée par calcul a été confirmée par des expériences sur banc humide. Ici, plusieurs échafaudages à base de thiazole ont été conçus en 3 étapes et évalués in vitro contre les lignées cellulaires Bcl-2-Jurkat, A-431 et ARPE-19.

Résultats : Parmi eux, les molécules 32, 50, 53, 57 et 59 ont montré des activités puissantes contre la lignée cellulaire Bcl-2 Jurkat à des concentrations allant de 32 à 46 µM respectivement. L'un des ligands 32 s'est avéré le plus puissant et a été soumis à une simulation de dynamique moléculaire (MD) avec des protéines Bcl-2 anti-apoptotiques défiant la mort (4IEH). Il a été démontré que 32 interagissait avec la protéine principalement via des interactions hydrophobes et quelques interactions électrostatiques ont également été observées. Au cours de la simulation MD, des changements conformationnels dans la protéine Bcl-2 ont été observés, ce qui facilite le mouvement du ligand à l'intérieur de la cavité de la protéine (impliquant principalement les hélices α3, α4, α5). L'analyse par cytométrie de flux du composé 32 a suggéré que la cellule subit 87,66 % d'annexine A5 positive.

Discussion : Cela a confirmé notre hypothèse selon laquelle les molécules conçues de manière rationnelle et validées par des moyens informatiques peuvent cibler de manière significative les cellules tumorales et les résultats développés peuvent être efficacement convertis en pistes par des modifications en aval.