Journal de la maladie d'Alzheimer et de la démence Libre accès

Abstrait

Maladie d'Alzheimer induite par le stress

Gregory Yeh, Matthe w R Chapman et Weichen Zhou

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative à la fois progressive et mortelle. Les essais cliniques axés sur les hypothèses pathogènes d'agrégation de protéines extracellulaires/intracellulaires causées par le stress oxydatif ou d'autres agressions environnementales ont récemment connu des échecs. Nous présentons dans cet article un cas majeur et fortuit d'un patient atteint de MA. C'est la première fois qu'un seul patient est suivi pendant plus de 32 ans, où les signes de la maladie d'Alzheimer sont apparus et ont disparu à plusieurs reprises. Au cours des cinq épisodes de stress extrême, les symptômes du stress entraînant une variété de maladies, telles que la perte de mémoire, l'atrophie cérébrale, l'hypertension artérielle, les inflammations, la diminution de l'immunité, etc., ont été trouvés, suggérant que la maladie est induite par le stress. Sept stratégies anti-stress quotidiennes ont été introduites dans le cadre d'un mode de vie anti-stress. Nous avons découvert un lien entre le stress/les hormones du stress et l'impact de la tension/des hormones du stress, ainsi que les voies menant à un mécanisme moléculaire induit par le stress qui explique les radicaux libres toxiques (oxydants) et l'A? et Tau (antioxydants). Notre mécanisme peut être étendu à d'autres troubles neurodégénératifs impliquant des réponses au stress protéique, comme la maladie de Parkinson et l'alpha-syncline. La maladie d'Alzheimer est causée par l'accumulation progressive de peptides amyloïdes (Aβ) et la dégénérescence subséquente des neurones dans les régions cérébrales impliquées dans l'apprentissage et la mémoire en raison de changements dans le cerveau qui se produisent avec l'âge. Deux facteurs qui contribueraient au dysfonctionnement et à la dégénérescence neuronale dans la MA sont l'augmentation du stress oxydatif et la production accrue de styles neurotoxiques d'Aβ. Les altérations du métabolisme lipidique pourraient également jouer un rôle dans la MA car le danger de la MA souffre de l'hérédité de diverses isoformes de l'apolipoprotéine E, les changements dans le métabolisme du cholestérol peuvent affecter la production d'Aβ dans la culture cellulaire et in vivo, et les médicaments qui abaissent les taux de cholestérol peuvent réduire le danger de la MA. Cependant, un lien immédiat entre les altérations du métabolisme du cholestérol et d'autres lipides membranaires dans la MA n'a pas été établi, et on ne sait pas si et comment de telles altérations lipidiques pourraient entraîner un dysfonctionnement et la mort neuronale. Les microdomaines membranaires riches en cholestérol et en sphingolipides jouent un rôle important dans diverses voies de signalisation cellulaire. La sphingomyéline peut être une source majeure de céramides, des médiateurs lipidiques générés lorsque la sphingomyéline est clivée par des sphingomyélinases, des enzymes activées par des cytokines inflammatoires et du stress oxydatif. Les céramides jouent un rôle important dans la régulation d'un ensemble de processus physiologiques, notamment la prolifération et la différenciation cellulaires, et une sorte de mort programmée appelée apoptose. Dans la présente étude, nous documentons des augmentations significatives des niveaux de stress oxydatif associé à la membrane, de céramides à longue chaîne et de cholestérol libre dans les cellules cérébrales au cours du vieillissement normal chez la souris, chez les patients atteints de MA et dans les neurones exposés à l'Aβ.L'accumulation intracellulaire de céramides et de cholestérol, et donc la neurotoxicité de l'Aβ, seront bloquées par l'α-tocophérol et un petit inhibiteur moléculaire de la production de céramides, suggérant un possible effet thérapeutique positif des agents ciblant le métabolisme des sphingolipides dans la MA.