Journal du VIH et du virus rétro Libre accès

Abstrait

Régulation de la diversification et de la maturation d'affinité des anticorps

Thomas Grundström

Les lymphocytes B peuvent modifier leurs gènes d'immunoglobuline (Ig) pour générer des anticorps avec un nouvel isotype et une affinité améliorée. La cytidine désaminase induite par activation (AID) est l'enzyme mutagène clé qui initie ces processus. Comment l'hypermutation somatique (SH) et la recombinaison de commutation de classe (CSR) sont ciblées et régulées pour comprendre comment nous obtenons de bons anticorps. Les facteurs trans-agissants médiateurs du ciblage spécifique de l'AID et donc de la SH et de la CSR sont restés insaisissables. La manière dont l'AID est recrutée était encore un grand mystère. Nous montrons que le facteur de transcription E2A mutant avec une inhibition défectueuse par la protéine de détection de Ca2+ calmoduline entraîne une réduction du récepteur des cellules B (BCR), de l'IL4- plus du ligand CD40 CSR stimulé en IgE. Il est démontré que l'AID est associée aux facteurs de transcription E2A, PAX5 et IRF4 dans un complexe sur les séquences clés du locus Igh dans les cellules B spléniques de souris activées. La calmoduline montre une proximité avec eux après stimulation du BCR. Les interactions directes entre protéines permettent la formation du complexe. La signalisation BCR réduit la liaison des protéines à certains sites cibles du locus Igh et la résistance à la calmoduline de E2A bloque cette réduction. Ainsi, E2A, AID, PAX5 et IRF4 sont des composants d'un complexe CSR et SH que la liaison à la calmoduline redistribue sur le locus Igh. Nous montrons également que l'initiation de la diversification des anticorps conduit à la formation d'un mutasome, un complexe entre de nombreuses protéines qui permet la réparation à taux d'erreur élevé des uraciles fabriqués par AID sur les gènes Ig mais pas sur la plupart des autres gènes. Nous montrons également que l'activation de BCR, qui signale la fin d'un SH réussi, réduit les interactions entre certaines protéines du complexe et augmente d'autres interactions dans le complexe avec une cinétique variable. De plus, nous montrons une localisation accrue des protéines couplées à SH et CSR sur les régions de commutation du locus Igh lors de SH/CSR et que la signalisation BCR modifie différemment la localisation.

Remarque : Ce travail a été présenté lors d'un événement conjoint lors de la 22e édition de la Conférence internationale sur l'immunologie et l'évolution des maladies infectieuses et de la 12e édition de la Conférence internationale sur l'ingénierie tissulaire et la médecine régénérative du 10 au 11 mai 2018 à Francfort, en Allemagne.

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