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Abstrait

Mutation mosaïque post-zygotique dans le tissu normal d'une patiente atteinte d'un cancer du sein

Ryong-nam-kim

Bien que de nombreuses études antérieures aient apporté un nouvel éclairage sur les mutations somatiques dans les tissus cancéreux, le mécanisme de transformation maligne induit par mutation des tissus normaux aux tissus cancéreux reste encore mystérieux. Au cours de cette étude, nous avons effectué une analyse de l'exome entier d'échantillons normaux et cancéreux appariés provenant de 12 patients atteints de carcinome afin d'élucider la mutation mosaïque post-zygotique qui peut prédisposer à la carcinogenèse mammaire. Nous avons trouvé une mutation mosaïque post-zygotique PIK3CA p.F1002C avec une fraction d'allèle variant (VAF) de 2 % dans le tissu normal, dont la VAF respective dans un tissu carcinome apparié avait augmenté de 20,6 %. Une telle expansion de la fraction d'allèle variant dans le tissu cancéreux apparié peut impliquer la mutation mosaïque en association avec la causalité sous-jacente à la carcinogenèse mammaire.
La mutation mosaïque post-zygotique est considérée comme délétère par des logiciels d'annotation de variantes bien établis, SIFT_pred, Polyphen2_HDIV_pred, Polyphen2_HVAR_pred, LRT_pred, utationTaster_pred, PROVEAN_pred, fathmm.MKL_coding_pred, MetaSVM_pred et MetaLR_pred. De plus, nous avons découvert 61 mutations délétères et pathogènes, dont 22 mutations stop-gain, 12 mutations de site d'épissage, 13 mutations de décalage de cadre et sept mutations non synonymes, chez ces patients. En effectuant une analyse de signature mutationnelle, nous avons identifié trois signatures mutationnelles sous-jacentes à la carcinogenèse mammaire, notamment la cytidine désaminase APOBEC et la réparation défectueuse des mésappariements de l'ADN.
Pris ensemble, ces résultats suggèrent que, en plus des mutations somatiques motrices, la mutation mosaïque post-zygotique pourrait également être une cible critique qui mérite une attention particulière pour déterminer la causalité sous-jacente à la carcinogenèse mammaire dans un avenir proche. De plus en plus de preuves théoriques et expérimentales suggèrent que les génomes des cellules normales et cancéreuses sont sujets à des changements continus en raison d'erreurs de copie pendant la réplication, de défauts de ségrégation des chromosomes pendant la mitose et d'attaques chimiques directes par des espèces réactives de l'oxygène. Le processus de diversification génétique cellulaire commence pendant le développement embryonnaire et se poursuit tout au long de la vie, ce qui entraîne le phénomène de mosaïcisme somatique. De nouvelles informations sur la diversité génétique des cellules composant le corps nous obligent à reconsidérer les concepts dominants de l'étiologie et de la pathogénèse du cancer.
Ici, je suggère qu'un microenvironnement en détérioration progressive (« sol ») génère la « graine » cancéreuse et favorise son développement. Cancer Res ; 78(6) ; 1375–8. ©2018 AACR. Tout comme rien n'a contribué à l'épanouissement de la physique que la guerre, rien n'a stimulé l'apparition de la biologie que le cancer. Les efforts intellectuels et matériels sans précédent investis dans la lutte contre la pandémie continue du cancer ont grandement enrichi notre compréhension des processus fondamentaux de la vie et donc de l'organisation d'une cellule vivante. En ce qui concerne l'oncologie, il a été établi que « le cancer peut être une maladie des gènes », dont l'instabilité génétique est le moteur de la carcinogenèse et une caractéristique clé des cellules tumorales, ce qui repose sur l'idée que le génome d'une cellule traditionnelle est généralement stable.
Cependant, des preuves récentes contredisent cette notion, car il semble que le corps physique représente une mosaïque composée de milliards de cellules génétiquement distinctes, au point que deux cellules identiques peuvent difficilement être trouvées. Une diversité génétique aussi étonnante s’explique souvent par l’exposition constante et permanente des cellules humaines à un mélange de mutagènes provenant à la fois de l’intérieur du corps et de l’environnement qui l’entoure, ce qui aboutit à un mosaïcisme somatique illustré dans sa forme extrême dans les tumeurs. Dans cette optique, l’instabilité génétique ne peut pas être considérée comme une propriété singulière des cellules cancéreuses, mais comme une propriété inhérente à toutes les cellules somatiques, dans une certaine mesure, ce qui rend
nécessaire

la révision de nombreux concepts fondamentaux généralement acceptés en oncologie.
En particulier, le phénomène du mosaïcisme génétique nous amène à considérer la carcinogenèse comme une « culpabilité » collective plutôt qu’individuelle
et à rejeter la faute sur l’ensemble de la communauté cellulaire plutôt que sur une seule cellule. Dans cette perspective, je discute des changements stochastiques se produisant uniquement dans le génome des cellules somatiques au lieu du mosaïcisme programmé des cellules germinales et immunitaires.