Journal du VIH et du virus rétro Libre accès

Abstrait

Des concentrations élevées de PGE2 chez des souris obèses induites par un régime alimentaire entraînent une altération des réponses immunitaires innées à l'infection par le virus de la grippe H1N1

Anna JX Zhang, Yetta YX Chan, Andrew CY Lee, Houshun Zhu, Leonardi Gozali, l'ailier WN Mak, Can Li et Kwok-Yung Yuen

Pour mieux comprendre comment l’obésité conduit à une sensibilité accrue aux infections virales et pour développer des traitements efficaces, nous avons utilisé un modèle de souris obèse induite par l’alimentation pour démontrer que l’état inflammatoire systémique chronique bien reconnu associé à l’obésité affectait fortement la défense innée du système respiratoire. Une augmentation significative des cytokines inflammatoires (IL1, IL-6 et TNFα et des chimiokines (MCP-1, MIP1 et RANTES, etc.) a été détectée par immuno-essai multiplex à base de billes dans des homogénats de tissu pulmonaire de souris obèses par rapport à des souris maigres de poids normal. Parallèlement, les souris obèses présentaient une concentration considérablement plus élevée de médiateur inflammatoire lipidique, la prostaglandine E2, dans les poumons et le sérum. La cyclooxygénase 2 (COX2) et d'autres gènes participant à la biosynthèse de PGE2 étaient également régulés à la hausse de manière significative dans les tissus pulmonaires des souris obèses. Il a été démontré que la PGE2 modulait les réponses immunitaires et inflammatoires. Cependant, les médiateurs inflammatoires pulmonaires augmentés se sont avérés avoir un impact négatif ou des effets immunosuppresseurs contre l'infection grippale dans notre modèle animal. Lorsque ces souris obèses ont été exposées par voie intranasale au virus pandémique H1N1 de 2009, elles n'ont monté qu'une réponse innée émoussée montrant une induction retardée du gène de la cytokine et moins d'inflammation Les souris maigres ont montré une infiltration cellulaire au site d'infection au jour 1 et au jour 3 après l'infection (pi) tandis que les souris maigres ont montré un niveau rapide et plus élevé de cytokines pro-inflammatoires, d'interféron de type I et d'induction de cytokines anti-inflammatoires IL10. Notre étude in vitro a également démontré qu'une réponse des cytokines supprimée à la stimulation LPS chez les macrophages alvéolaires de souris obèses (AM) par rapport à ceux des souris maigres AM ; en outre, nous avons démontré que les substances de suppression immunitaire dans les homogénats pulmonaires de souris obèses pouvaient être attribuées à PGE2. Pour étayer davantage cette découverte, nous avons traité des souris obèses avec du paracétamol (100 mg/kg) pendant trois jours avant
la provocation virale et avons constaté que l'expression des gènes de cytokines était significativement améliorée par rapport aux souris non traitées au jour 1, 3 et après l'infection. Le traitement au paracétamol seul commencé trois jours avant l'infection jusqu'à six jours après l'infection a également amélioré la gravité de la maladie chez les souris obèses infectées par le virus H1N1, montrant une perte de poids corporel moindre, moins de changements pathologiques pulmonaires et une survie améliorée. En conclusion, nos données indiquent que les niveaux élevés préexistants de PGE2 pulmonaire jouent un rôle important dans la suppression de la réponse innée des souris obèses à l’infection grippale, et la modulation de la production de PGE2 par le paracétamol peut aider à atténuer l’impact de l’infection virale grippale.

Remarque : Ce travail a été présenté lors de la 8e ^édition de la Conférence internationale sur les maladies infectieuses, du 7 au 8 juin 2018, à Londres, au Royaume-Uni.