Journal de recherche sur le diabète et d'endocrinologie Libre accès

Abstrait

Euro Diabetes 2019 : La rigidité aortique dans le diabète de type 2 est due à la transition endothéliale-mésenchymateuse - Melanie S. Hulshoff - Centre médical universitaire de Göttingen

Melanie S. Hulshoff, Isabel N. Schellinger, Elisa Sanchez, Xingbo Xu1, Helen Wong, Guido Krenning, Uwe Raaz, Elisabeth M. Zeisberg

Contexte/Introduction - Au cours des dernières décennies, la prévalence du diabète sucré a considérablement augmenté et touche actuellement plus de 422 millions de personnes dans le monde. Les maladies cardiovasculaires, notamment l'infarctus du myocarde et l'insuffisance cardiaque, représentent la principale cause de décès chez les diabétiques de type 2. Les patients diabétiques présentent un raidissement aortique accéléré qui est associé à l'infarctus du myocarde et à l'insuffisance cardiaque. Il est important de noter que le raidissement aortique est un prédicteur indépendant de maladie cardiovasculaire et de mortalité chez les patients diabétiques. Nous avons récemment montré que la rigidité aortique précède l'hypertension dans un modèle murin de diabète (souris db/db), ce qui fait de la rigidité aortique un contributeur précoce au développement de maladies cardiovasculaires. La transition endothéliale-mésenchymateuse (EndMT) est un processus dans lequel les cellules endothéliales perdent leurs caractéristiques et acquièrent un phénotype de type myofibroblaste. L'EndMT a été identifiée à l'origine dans le développement cardiaque, mais nous savons maintenant qu'elle contribue à plusieurs pathologies telles que la fibrose organique, les maladies cardiovasculaires et le cancer.

Objectif - Nous avons émis l'hypothèse que l'EndMT contribue à la rigidité aortique dans le contexte du diabète de type 2. La rigidité aortique est un contributeur précoce et un prédicteur indépendant des maladies cardiovasculaires et de la mortalité chez les patients atteints de diabète de type 2.

Le diabète de type 2 est un syndrome très courant de nos jours. Au départ, l'hyperglycémie se manifeste par l'incapacité des cellules du corps à répondre pleinement à l'insuline. Il se manifeste par une résistance à l'insuline, un taux élevé d'aldohexose et une absence relative d'insuline. Les effets secondaires simples comprennent une soif accrue, une miction incessante et une perte de poids inexpliquée. Les symptômes peuvent également inclure une envie irrépressible, une sensation de fatigue et des ecchymoses qui ne guérissent pas. Les symptômes évoluent généralement lentement. Les complications du diabète de type 2 sont les accidents vasculaires cérébraux, la rétinopathie diabétique qui peut entraîner une déficience visuelle, des problèmes rénaux et une hypotension artérielle qui peut entraîner des ablations. Le diabète de type 2 peut généralement être évité en maintenant un poids normal, en faisant de l'exercice régulièrement et en mangeant sainement. Le traitement comprend des changements d'activité et de régime alimentaire. Le diabète sucré est un trouble métabolique perturbateur qui devrait toucher plus de 500 millions de personnes dans le monde d'ici 2030 ; Le nombre de personnes atteintes de diabète de type 2 a augmenté de 350 millions en 2010. Environ 96 % des patients souffrent de diabète de type 2 et sa prévalence devrait augmenter à l’avenir. Les maladies cardiovasculaires sont responsables d’un tiers à la moitié des décès liés au diabète. Le diabète et l’hyperglycémie sont associés à un doublement estimé du risque de maladies cardiovasculaires.

Méthodes - Pour confirmer la présence d'EndMT, des sections aortiques de souris db/db (un modèle murin de diabète) ont été co-colorées par immunofluorescence avec le marqueur endothélial CD31 et les marqueurs mésenchymateux α-SMA ou S100A4. De plus, l'expression d'ARNm des facteurs de transcription EndMT SNAIL, SLUG et TWIST a été analysée dans le tissu aortique de souris db/db ainsi que dans le tissu aortique de patients diabétiques. Pour identifier comment EndMT est initié, nous avons réalisé une co-coloration par immunofluorescence du marqueur endothélial CD31 en combinaison avec le marqueur macrophage F4/80 dans des sections aortiques de souris db/db. Nous avons également réalisé une co-culture de cellules endothéliales de souris avec des macrophages et évalué EndMT.

Résultats - Nous avons démontré une colocalisation robuste de CD31 avec soit l'α-SMA soit le S100A4 dans les aortes des souris db/db qui était presque absente chez les souris témoins. Nous avons également montré que les niveaux d'ARNm des facteurs de transcription EndMT étaient significativement régulés à la hausse dans le tissu aortique des souris db/db et des patients diabétiques par rapport aux témoins. Nous avons démontré que la coloration des macrophages était à proximité immédiate des cellules endothéliales subissant l'EndMT. Dans cette optique, nous avons montré in vitro que les macrophages induisent l'EndMT de manière dépendante du contact.

Conclusion - Nous avons démontré qu'EndMT contribue à la rigidité aortique dans le contexte du diabète de type 2.