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Pédiatrie clinique 2020 : Les mécanismes sous-jacents à la restriction de la croissance fœtale induite par les glucocorticoïdes : une approche de médecine systémique - Cressida Moxey - Université de Manchester

Cressida Moxey

Les glucocorticoïdes sont les capsules anti-inflammatoires les plus simples disponibles pour le traitement des maladies inflammatoires chroniques, dont l'asthme. Cependant, la résistance intrinsèque ou acquise aux actions anti-inflammatoires des glucocorticoïdes limite leur application. Différents tissus d'un même patient peuvent également varier en sensibilité aux glucocorticoïdes, ce qui suggère que c'est le microenvironnement fibrotique inflammatoire chronique qui est responsable de la résistance localisée à l'action des glucocorticoïdes. Il est important de noter que la plupart des études à ce jour examinant les mécanismes de résistance aux glucocorticoïdes se sont concentrées sur les mécanismes des cellules ayant une caractéristique immunitaire et/ou inflammatoire principale. Cependant, une grande partie de l'efficacité des traitements aux glucocorticoïdes provient des actions sur les types cellulaires structurels résidents dans les voies respiratoires. L'épithélium en particulier, en tant que site de dépôt des glucocorticoïdes inhalés, est une cible clé de l'action des glucocorticoïdes. De nouvelles cibles thérapeutiques pourraient donc également émerger de la compréhension des mécanismes de résistance aux glucocorticoïdes dans les cellules épithéliales.

Les données fournies dans cette thèse ont fourni la première preuve que le TGF-β induit une résistance aux mécanismes de transactivation des glucocorticoïdes dans les cellules épithéliales bronchiques primaires différenciées à l'interface air-liquide. De même, la combinaison de TNFα, IL-4 et IL-13, tous deux considérés comme des inducteurs de l'insensibilité aux glucocorticoïdes dans les types cellulaires inflammatoires, s'est également avérée altérer les mécanismes de transactivation des glucocorticoïdes dans les cellules épithéliales bronchiques primaires différenciées par l'ALI. Des preuves initiales indiquant que la composition de la matrice extracellulaire sous-épithéliale affecte la réactivité aux glucocorticoïdes des cellules épithéliales allongées sont également fournies. Les données de cette thèse impliquent en particulier de nouveaux mécanismes inductibles par le TGF-β comme cibles pour restaurer la sensibilité aux glucocorticoïdes, car le TGF-β semble déclencher une altération des glucocorticoïdes plus puissamment, plus rapidement et en plus grande quantité que l'agrégat de TNFα, IL-4 et IL-13.

Cette étude a contribué à l’élaboration de preuves montrant que la résistance aux glucocorticoïdes se produit dans les cellules épithéliales. De plus, grâce à l’identification des médiateurs qui induisent l’insensibilité aux glucocorticoïdes dans les cellules épithéliales et à la recherche systématique des mécanismes moléculaires par lesquels cette insensibilité est provoquée, cette étude a fourni de nouvelles perspectives sur de nouvelles voies de signalisation qui peuvent être ciblées thérapeutiquement pour restaurer la sensibilité thérapeutique aux glucocorticoïdes.

Contexte : La surexposition aux glucocorticoïdes (GC) est impliquée dans la pathogenèse du retard de croissance fœtal (RCF). Le RCF induit par les GC est associé à une altération de l'angiogenèse et de la survie cellulaire chez les animaux et les modèles in vitro. Bien que les GC soient connus pour inhiber de nombreux facteurs angiogéniques et de croissance, les effets globaux des GC sur le transcriptome placentaire humain restent mal compris. 

Hypothèse : Nous avons émis l’hypothèse que le remède GC altère le transcriptome placentaire et entraîne l’expression de gènes en amont des facteurs de survie angiogéniques et cellulaires dans les explants villeux placentaires humains.  

Méthodes : Les statistiques de microarray à partir d'explants placentaires humains du premier trimestre traités par GC ont été utilisées pour générer un modèle de communauté hiérarchique, en utilisant Cytoscape 2.8.3. Les régulateurs principaux du réseau ont été identifiés par analyse causale à l'aide du logiciel Ingenuity Pathway Analysis et mappés sur le réseau. Les régulateurs principaux censés modifier les facteurs d'activité angiogéniques et de survie cellulaire (VEGF-A, IL-8, FGF2, HBEGF, TGFb3) ont été priorisés à l'aide de normes de réduction strictes. L'expression transcriptionnelle altérée des régulateurs principaux a été testée dans des explants placentaires du premier trimestre traités par GC à l'aide de qRT-PCR.  

Résultats : L'analyse globale du réseau a diagnostiqué 12 régulateurs principaux du transcriptome placentaire induit par GC, avec un accent particulier sur les voies de survie angiogénique et cellulaire. L'étude de validation QRT-PCR a également subtilisé cela à cinq régulateurs principaux (ZBTB16, TLR4, FKBP5, PIK3R1 et ACVR1) avec une centralité de réseau élevée et régulant un ensemble de gènes en aval. 

Conclusion : Cette étude a permis d'identifier des régulateurs clés et nouveaux du transcriptome placentaire déclenché par le GC, en mettant l'accent sur les voies de survie angiogénique et mobile. Ces résultats contribuent à une meilleure connaissance des mécanismes sous-jacents au RCIU causé par le GC.